Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children
Morfopoulou S., Buddle S., Torres Montaguth OE., Atkinson L., Guerra-Assunção JA., Moradi Marjaneh M., Zennezini Chiozzi R., Storey N., Campos L., Hutchinson JC., Counsell JR., Pollara G., Roy S., Venturini C., Antinao Diaz JF., Siam A., Tappouni LJ., Asgarian Z., Ng J., Hanlon KS., Lennon A., McArdle A., Czap A., Rosenheim J., Andrade C., Anderson G., Lee JCD., Williams R., Williams CA., Tutill H., Bayzid N., Martin Bernal LM., Macpherson H., Montgomery K-A., Moore C., Templeton K., Neill C., Holden M., Gunson R., Shepherd SJ., Shah P., Cooray S., Voice M., Steele M., Fink C., Whittaker TE., Santilli G., Gissen P., Kaufer BB., Reich J., Andreani J., Simmonds P., Alrabiah DK., Castellano S., Chikowore P., Odam M., Rampling T., Houlihan C., Hoschler K., Talts T., Celma C., Gonzalez S., Gallagher E., Simmons R., Watson C., Mandal S., Zambon M., Chand M., Hatcher J., De S., Baillie K., Semple MG., Bellos E., Broderick C., Channon-Wells S., De T., D’Souza G., Elorrieta LE., Estrada-Rivadeneyra D., Galassini R., Habgood-Coote D., Hamilton S., Jackson H., Kavanagh J., Marjaneh MM., Menikou S., Nichols S., Nijman R., Patel H., Pennisi I., Powell O., Reid R., Vito O., Whittaker E., Wilson C., Womersley R., Abdulla A., Darnell S., Mustafa S., Georgiou P., Manzano J-R., Moser N., Carter M., Tibby S., Cohen J., Davis F., Kenny J., Wellman P., White M., Fish M., Jennings A., Shankar-Hari None., Fidler K., Agranoff D., Richmond V., Seal M., Faust S., Owen D., Ensom R., McKay S., Mondo D., Shaji M., Schranz R., Rughnani P., Anpananthar A., Liebeschuetz S., Riddell A., Khalid N., Malcolm IL., Simagan T., Peters M., Bamford A., Pathan N., Daubney E., White D., Heightman M., Eisen S., Segal T., Wellings L., Drysdale SB., Branch N., Hamzah L., Jarman H., Nyirenda M., Capozzi L., Gardiner E., Moots R., Nasher M., Hanson A., Linforth M., O’Riordan S., Ellis D., Deep A., Caro I., Shackley F., Bellini A., Gormley S., Neshat S., Scholefield BJ., Robbins C., Winmill H., Paulus SC., Pollard AJ., Hopton S., Miller D., Oliver Z., Beer S., Ward B., Shrestha S., Gurung M., Amatya P., Pokhrel B., Bijukchhe SM., Lubinda T., Kelly S., O’Reilly P., Martinón-Torres F., Salas A., González FÁ., Bello X., García MB., Carnota S., Cebey-López M., Curras-Tuala MJ., Suárez CD., Vicente LG., Gómez-Carballa A., Rial JG., Iglesias PL., Martinón-Torres N., Sánchez JMM., Pérez BM., Pardo-Seco J., Rodríguez LP., Pischedda S., Vázquez SR., Calle IR., Rodríguez-Tenreiro C., Redondo-Collazo L., Ora MS., Fernández SS., Trasorras CS., Iglesias MV., Carrol ED., Cocklin E., Khanijau A., Lenihan R., Lewis-Burke N., Newal K., Romaine S., Tsolia M., Eleftheriou I., Spyridis N., Tambouratzi M., Maritsi D., Marmarinos A., Xagorari M., Panagiota L., Aggelos P., Karolina A., Charalambos G., Markos M., Michalis V., Ioanna S., Emonts M., Lim E., Isaacs J., Bell K., Crulley S., Fabian D., Thomson E., Miller C., Bell A., van der Velden FJS., Shenton G., Price A., Treloar O., Thomas D., Rojo P., Epalza C., Villaverde S., Márquez S., Gijón M., Machín F., Cabello L., Hernández I., Gutiérrez L., Manzanares Á., Kuijpers T., van de Kuip M., van Furth M., van den Berg M., Biesbroek G., Verkuil F., van der Zee C., Pajkrt D., van Hensbroek MB., Schonenberg D., Gruppen M., Nagelkerke S., Jansen MH., Goetschalckx I., Romani L., Luca MD., Chiurchiù S., Giuseppe MD., Vermont CL., Moll HA., Borensztajn DM., Hagedoorn NN., Tan C., Zachariasse J., Dik W., Shen C-F., Zavadska D., Laivacuma S., Rudzate A., Stoldere D., Barzdina A., Barzdina E., Laivacuma S., Madelane M., Gravele D., Svile D., Basmaci R., Lachaume N., Bories P., Tkhayat RB., Chériaux L., Davoust J., Ong K-T., Cotillon M., de Groc T., Le S., Vergnault N., Sée H., Cohen L., de Tugny A., Danekova N., Mommert-Tripon M., Brengel-Pesce K., Pokorn M., Kolnik M., Avcin T., Avramoska T., Bahovec N., Bogovic P., Kitanovski L., Nahtigal M., Papst L., Srovin TP., Strle F., Srpcic A., Vincek K., van der Flier M., Tissing WJE., Wösten-van Asperen RM., Vastert SJ., Vijlbrief DC., Bont LJ., Wolfs TFW., Beudeker CR., Agyeman P., Schlapbach L., Aebi C., Usman M., Schlüchter S., Wyss V., Schöbi N., Zimmermann E., Weber K., Giannoni E., Stocker M., Posfay-Barbe KM., Heininger U., Bernhard-Stirnemann S., Niederer-Loher A., Kahlert C., Natalucci G., Relly C., Riedel T., Berger C., Holden J., Calvo-Bado L., Evans B., Stevens J., Matthews P., Billing K., Zenz W., Binder A., Kohlmaier B., Kohlfürst DS., Schweintzger NA., Zurl C., Hösele S., Leitner M., Pölz L., Rusu A., Rajic G., Stoiser B., Strempfl M., Sagmeister MG., Bauchinger S., Benesch M., Ceolotto A., Eber E., Gallistl S., Haidl H., Hauer A., Hude C., Kapper A., Keldorfer M., Löffler S., Niedrist T., Pilch H., Pfleger A., Pfurtscheller K., Rödl S., Skrabl-Baumgartner A., Strenger V., Wallner E., Tempel D., van Keulen D., Strijbosch AM., Tauchert MK., von Both U., Kolberg L., Schmied P., Alba-Alejandre I., Danhauser K., Haas N., Hoffmann F., Griese M., Feuchtinger T., Juranek S., Kappler M., Lurz E., Maier E., Reiter K., Schoen C., Schroepf S., Yeung S., Dewez M., Bath D., Fitchett E., Cresswell F., Cunnington A., Herberg J., Kaforou M., Wright V., Baumard L., Hoggart C., Hourmat S., Maconochie I., Lin N., Paz IP., Ali L., Jorgensen R., Persand S., Stevens M., Kim E., Pierce B., Dudley J., Tavliavini E., Liu C-C., Wang S-M., Farto CB., Barral-Arca R., Castro MB., Balode A., Deksne D., Grope I., Meiere A., Nokalna I., Pavare J., Pucuka Z., Selecka K., Sidorova A., Urbane UN., Usuf E., Bojang K., Zaman SMA., Secka F., Anderson S., Sarr AR., Saidykhan M., Darboe S., Ceesay S., D’alessandro U., Schlapbach LJ., Paulus S., Jennings R., Johnston J., Leigh S., Newall K., Marmarinos A., Syggelou K., Baumgart H., Benesch M., Gores G., Krenn L., Nordberg G., Sperl M., Stampfer L., Till H., Trobisch A., Dewez JE., Hibberd M., Miners A., Nijman R., Wedderburn C., Meierford A., Leurent B., de Groot R., van der Flier M., de Jonge MI., van Aerde K., Alkema W., van den Broek B., Gloerich J., van Gool AJ., Henriet S., Huijnen M., Philipsen R., Willems E., Gerrits GPJM., van Leur M., Heidema J., de Haan L., Miedema CJ., Neeleman C., Obihara CC., Tramper-Stranders GA., Kandasamy R., Paulus S., Carter MJ., O’Connor D., Bibi S., Kelly DF., Thorson S., Ansari I., Murdoch DR., Valentine L., Allen K., Chan A., Devine K., King S., McAlinden P., McDonald S., McDonnell A., Pickering A., Wood A., Wallia D., Woodsford P., Baxter F., Rhodes M., Agbeko R., Mackerness C., Baas B., Kloosterhuis L., Oosthoek W., Arif T., Bennet J., Collings K., van der Giessen I., Martin A., Rashid A., Rowlands E., de Vries G., van der Velden F., Martin M., Mistry R., Zwerenz M., Buschbeck J., Bidlingmaier C., Binder V., Keil J., Muench G., Mallet F., Pachot A., Mommert M., Pokorn M., Prunk P., Osterman V., Kuijpers T., Jongerius I., van den Berg JM., Schonenberg D., Barendregt AM., Pajkrt D., van der Kuip M., van Furth AM., Sprenkeler E., Zandstra J., van Mierlo G., Geissler J., Carson G., Openshaw PJM., Dunning J., Merson L., Russell CD., Dorward D., Tedder RS., Khoo S., Turtle LCW., Solomon T., Ijaz S., Fletcher T., Palmarini M., Ho AYW., Price N., de Silva T., Donohue C., Hardwick H., Oosthuyzen W., Obosi L., Clohisey S., Law A., Norris L., Tait S., Wham M., Clark R., Coutts A., Donelly L., Fawkes A., Gilchrist T., Hafezi K., MacGillivray L., Maclean A., McCafferty S., Morrice K., Murphy L., Wrobel N., McDonald SE., Shaw V., Armstrong JA., Lett L., Henderson P., Pollock L., Kishore S., Brotherton H., Armstrong L., Mita A., Dall A., Bohmova K., Logan S., Gannon L., Agwuh K., Chukkambotla S., DuRand I., Fullerton D., Garg S., Graham C., Hartshorn S., Hodgson L., Jennings P., Koshy G., Leiner T., Limb J., Little J., Matovu E., McGill F., Morris C., Morrice J., Price D., Reschreiter H., Reynolds T., Whittaker P., Tayler R., Irving C., Ramsay M., Millar M., Milligan B., Hickey N., Connon M., Ward C., Beveridge L., MacFarlane S., Leitch K., Bell 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AbstractSince its first identification in Scotland, over 1,000 cases of unexplained paediatric hepatitis in children have been reported worldwide, including 278 cases in the UK1. Here we report an investigation of 38 cases, 66 age-matched immunocompetent controls and 21 immunocompromised comparator participants, using a combination of genomic, transcriptomic, proteomic and immunohistochemical methods. We detected high levels of adeno-associated virus 2 (AAV2) DNA in the liver, blood, plasma or stool from 27 of 28 cases. We found low levels of adenovirus (HAdV) and human herpesvirus 6B (HHV-6B) in 23 of 31 and 16 of 23, respectively, of the cases tested. By contrast, AAV2 was infrequently detected and at low titre in the blood or the liver from control children with HAdV, even when profoundly immunosuppressed. AAV2, HAdV and HHV-6 phylogeny excluded the emergence of novel strains in cases. Histological analyses of explanted livers showed enrichment for T cells and B lineage cells. Proteomic comparison of liver tissue from cases and healthy controls identified increased expression of HLA class 2, immunoglobulin variable regions and complement proteins. HAdV and AAV2 proteins were not detected in the livers. Instead, we identified AAV2 DNA complexes reflecting both HAdV-mediated and HHV-6B-mediated replication. We hypothesize that high levels of abnormal AAV2 replication products aided by HAdV and, in severe cases, HHV-6B may have triggered immune-mediated hepatic disease in genetically and immunologically predisposed children.